Issue 02

UV Filter beeinträchtigen die Funktion menschlicher Spermien

Synthetische organische UV-Filter sind in Kosmetika und Sonnenschutzmitteln enthalten, die die Haut vor UV-Strahlung schützen. Einige dieser Chemikalien sind dafür bekannt, dass sie mit Hormonwirkungen interferieren können (EDCs = endocrine disrupting chemicals)¹⁾. Zu den Organen, deren Funktion durch endokrine Disruptoren gestört werden kann, zählen die Reproduktionsorgane.

In einer gemeinschaftlichen Studie haben Wissenschaftler aus Dänemark und Deutschland herausgefunden, dass bestimmte hormonaktive UV-Filter eine direkte Wirkung auf menschliche Spermien haben (Schiffer et al., 2014; Rehfeld et al., 2014, 2015). Die Chemikalien beeinflussten die Beweglichkeit und weitere Funktionen der Spermien. Die UV-Filter scheinen die physiologische Wirkung des Hormons Progesteron auf einen spezifischen Kalziumkanal in der Zellmembran der Spermienzellen, den CatSper Ca²⁺ Kanal, nachzuahmen.

Der CatSper Ca²⁺Kanal stellt bei Säugetieren den wichtigsten Kanal für Kalzium (Ca²⁺)-Ionen in Spermienzellen dar. Sobald er sich öffnet, strömen Ca²⁺-Ionen in die Spermienzelle und erhöhen dadurch die intrazelluläre Kalziumkonzentration. Dies führt zur Änderung der Spermienmotilität und weiterer Spermienfunktionen wie Chemotaxis und Hyperaktivierung, die normalerweise notwendig sind, um die Eizelle zu befruchten. Bei menschlichen Spermien wird der CatSper-Kanal durch die Hormone Progesteron und Prostaglandin aktiviert. Diese werden in den Eileiter ausgeschüttet. Männliche Mäuse, denen der CatSper Ca²⁺Kanal fehlt, zeigen keine Aktivierung der Spermienzellen. Daraus ergibt sich ein Risiko für Infertilität. (Publicover et al., 2008, Aitken et al., 1985, Schaefer et al., 1998, Brenker et al., 2012, Tavares et al., 2013, Diamanti-Kandarakis et al., 2009, zitiert in Schiffer et al., 2014).

Die Autoren der Studie testeten 29 von 31 organischen UV-Filtern, die in der EU, den USA und in der Schweiz in Sonnenschutzmitteln zugelassen sind, auf ihre Fähigkeit, den CatSper- Ca²⁺-Kanal in menschlichen Spermienzellen zu aktivieren und dadurch das Einströmen von Ca²⁺ -Ionen auszulösen. 13 der 29 UV-Filter lösten den Einstrom von Ca²⁺-Ionen in menschliche Spermienzellen aus durch Öffnung des CatSper Ca²⁺ Kanals. Die UV-Filter zeigten ihre Wirkung bereits bei in der Umwelt vorkommenden Konzentrationen. Die niedrigsten wirksamen Konzentrationen lagen im nanomolaren Bereich. Zum Beispiel lag bei 4-MBC die niedrigste wirksame Konzentration (EC₀₂) bei 107nM. Nach mehrmaliger Applikation dieses Sonnenschutzmittels auf die Haut hat man im menschlichen Blut 4-MBC-Konzentrationen von 318nM gefunden (Schiffer et al., 2014, Janjua et al., 2008).

Diese Beobachtungen weisen darauf hin, dass endokrine Disruptoren, wie die hormonaktiven UV-Filter, Fortpflanzungsprozesse beim Menschen auch durch direkte Wirkung auf Spermienzellen stören können, zusätzlich zur bereits bekannten Beeinträchtigung der Entwicklung von Reproduktionsorganen und der Störung hormoneller Regulationsprozesse. Die UV-Filter (und andere hormonaktive Substanzen) können den CatSper Ca²⁺Kanal aktivieren, analog zu physiologischen Stimuli wie beispielsweise Progesteron. Auf diese Weise wird die motorische Aktivierung von Spermien und deren Vorbereitung für den Befruchtungsvorgang u.U. zum falschen Zeitpunkt oder am falschen Ort ausgelöst. Möglich ist auch, dass endokrin aktive Chemikalien die Wirkungsweise natürlicher Stimuli stören, indem sie die Sensitivität des Kalziumkanals vermindern. Dadurch könnte die Abfolge physiologischer Vorgänge, die zur Befruchtung führen, gestört werden. Dies könnte zur Verminderung der Fruchtbarkeit führen. Die vorliegenden Befunde sind ein weiterer Hinweis auf das Risiko hormonaktiver Chemikalien für männliche Reproduktionsfunktionen.

Bis dato fehlten geeignete in vitro-Modelle zur Untersuchung von Auswirkungen hormonaktiver Chemikalien auf die menschliche Fortpflanzungsfähigkeit. Die Autoren der Studie planen in der näheren Zukunft die Wirkungsweise einer breiten Auswahl hormonaktiver Chemikalien auf menschliche Spermienzellen zu untersuchen, wie Herbizide, Polychlorierte Biphenyle (PCBs), Weichmacher, Kosmetikartikel, Tenside, Arzneimittel und Phytoestrogene. Ein solches Testsystem könnte zu Reihenuntersuchungen von Chemikalien (High Throughput Assay) für regulatorische Zwecke dienen (Schiffer et al., 2014a).

Liste von 13 UV-Filtern, die den CatSper Ca²⁺Kanal aktivieren
gemäss INCI-Nomenklatur (International Nomenclature of Cosmetic Ingredients),
mit Abkürzungen²⁾

benzylidene camphor sulfonic acid (INCI)
diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate (INCI)
menthyl anthranilate
isoamyl-p-methoxycinnamate (INCI)
ethylhexyl salicylate (INCI)
butyl methoxydibenzoylmethane (INCI), BMDM
homosalate (INCI), HMS
benzophenone-3 (INCI), Bp-3
4-methylbenzylidene camphor (INCI), 4-MBC
3-benzylidene camphor (INCI), 3-BC
octocrylene (INCI), OC
ethylhexyl dimethyl PABA (INCI), OD-PABA
ethylhexyl methoxycinnamate (INCI), EHMC/OMC

¹⁾ EDCs (endocrine disrupting chemicals) = hormonaktive Chemikalien: Substanzen, die in der Lage sind, die Wirkungsweise eines oder verschiedener Hormone zu stören. Dabei interagieren sie entweder mit dem Hormonrezeptor oder stören die Synthese oder die Metabolisierung von Hormonen. Auf diese Weise können sie die Funktion von Organsystemen, z.B. der Fortpflanzungsorgane, stören. Am empfindlichsten für endokrine Disruptoren ist die Phase der Entwicklung von Organen, in der Hormone Entwicklungsprozesse steuern.

²⁾ Mit Ausnahme von Menthylantranilat sind alle aufgelisteten UV-Filter in der Schweiz zugelassen: VKos 2015 Verordnung des EDI (Eidgenössisches Departement des Innern) über kosmetische Mittel. (VKos). vom 23. November 2005 (Stand 1. Oktober 2015).

Literatur

Aitken RJ, Kelly RW (1985) Analysis of the direct effects of prostaglandins on human sperm function. J Reprod Fertil 73: 139 – 146.

Brenker C, Goodwin N, Weyand I, Kashikar ND, Naruse M, Krähling M, Müller A, Kaupp UB, Strünker T (2012) The CatSper channel: a polymodal chemosensor in human sperm. EMBO J 31: 1654 – 1665.

Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, Zoeller RT, Gore AC (2009) Endocrine-disrupting chemicals: an endocrine society scientific statement. Endocr Rev 30: 293 – 342.

Janjua NR, Kongshoj B, Andersson AM, Wulf HC (2008) Sunscreens in human plasma and urine after repeated whole-body topical application. J Eur Acad Dermatol Venereol 22: 456 – 461.

Publicover SJ, Giojalas LC, Teves ME, de Oliveira GS, Garcia AA, Barratt CL, Harper CV (2008) Ca²⁺ signalling in the control of motility and guidance in mammalian sperm. Front Biosci 13: 5623 – 5637.

Rehfeld A, Schiffer C, Müller A, Egeberg DL, Frederiksen H, Dissing S, Almstrup K, Strünker T, Skakkebaek NE (2014) Ultraviolet filters mimic the action of progesterone on human sperm. Presentation MON-0002 at the Endocrine Society´s 96^th Annual Meeting and Expo, June 21-24. 2014, Chicago.

Rehfeld A, Dissing S, Skakkebaek NE (2015). Effects of organic UV filters on calcium-signaling and function of human sperm cells. COW 2015, 8^th Copenhagen Workshop on Endocrine Disrupters, Copenhagen, 2015, Abst. No. 53, p. 102.

Schaefer M, Hofmann T, Schultz G, Gudermann T (1998) A new prostaglandin E receptor mediates calcium influx and acrosome reaction in human spermatozoa. Proc Natl Acad Sci USA 95: 3008 – 3013.

Schiffer C, Müller A, Egberg DL, Brenker C, Rehfeld A, Frederiksen H, Wäschle B, Kaupp UB, Balbach M, Wachten D, Skakkebaek NE, Strünker T (2014) Direct action of endocrine disrupting chemicals on human sperm. EMBO reports Vol. 15, No. 7, 758 – 765.

Tavares RS, Mansell S, Barratt CL, Wilson SM, Publicover SJ, Ramalho-Santos J (2013) p,p′-DDE activates CatSper and compromises human sperm function at environmentally relevant concentrations. Hum Reprod 28: 3167 – 3177.

Margret Schlumpf, Walter Lichtensteiger
GREEN Tox
Zürich, Schweiz

15.03.2016

UV filters impair important functions of human sperm

Synthetic organic UV filters are present in cosmetics and sunscreens protecting the skin from UV radiation. Several of these chemicals are known to act as endocrine disruptors (EDCs)¹⁾. One possible target of EDCs are reproductive organs.

In a collaborative investigation, scientists from Denmark and Germany recently found that certain endocrine active UV filters directly act on human sperm cells (Schiffer et al., 2014; Rehfeld et al., 2014, 2015). The chemicals affect sperm motility and other sperm functions. The UV filters appear to mimic the physiological action of the hormone progesterone on a specific calcium channel in the cell membrane of sperm cells, the CatSper Ca²⁺channel.

The CatSper Ca²⁺channel represents the principal channel for calcium ions in mammalian sperm cells. Upon opening, calcium (Ca²⁺) ions enter the sperm cell, and increase intracellular calcium concentration. This leads to changes in sperm cell motility and other sperm functions, like chemotaxis and hyperactivation of sperm, necessary to fertilize oocytes. In human sperm, the two hormones progesterone and prostaglandin, which are released into the oviduct, directly activate CatSper. Male mice lacking the CatSper Ca²⁺channel do not show activation of sperm cells. This failure increases the risk of infertility (Publicover et al., 2008, Aitken et al., 1985, Schaefer et al., 1998, Brenker et al., 2012, Tavares et al., 2013, Diamanti-Kandarakis et al., 2009, cited in Schiffer et al., 2014).

The authors tested 29 of the 31 organic UV filters, allowed in sunscreens in the EU, US and CH, for their ability to activate the CatSper Ca²⁺channel and to induce influx of Ca²⁺ ions into human sperm cells. 13 out of 29 UV filters readily induced Ca²⁺ influx into human sperm cells by opening the CatSper Ca²⁺channel. The UV filters were active at environmentally relevant concentrations. Minimally effective concentrations were in the nanomolar range. Thus, the minimally effective concentration (EC₀₂) of the UV filter 4-MBC was 107 nM; blood levels of 4-MBC have been reported to be 318 nM after repeated application of this sunscreen to the skin (Schiffer et al., 2014, Janjua et al., 2008).

These observations indicate that chemicals such as EDCs might interfere with human reproduction also by direct actions on sperm cells, in addition to effects on the development of reproductive organs and on the regulation of reproductive functions. The UV filters (and other EDCs) are able to activate the CatSper Ca²⁺channel in analogy to physiological stimuli such as progesterone. By doing so, they might elicit motility responses and start the preparation of sperm cells for fertilization at the wrong time or in the wrong place. They also might interfere with the action of natural stimuli such as progesterone, e.g., by reducing the responsiveness of the calcium channel. In this way, they could disturb the physiological sequence of events leading to fertilization. Such an effect on sperm cells could result in decreased fertility. The present findings further support concerns regarding possible impacts of endocrine disrupters, including UV filters, on male reproductive health.

So far, there has been a lack of appropriate human in vitro models to analyze effects of EDCs on human fertility. In the near future the authors plan to study the action of a wide variety of EDCs on human sperm cells, including herbicides, polychlorinated biphenyls (PCBs), plasticizers, personal care products, surfactants, pharmaceuticals, and phytoestrogens. The test system could be used as a high throughput assay for the screening of chemicals for regulatory purposes (Schiffer et al., 2014a)

List of the 13 UV filters activating the CatSper Ca²⁺channel
according to INCI-nomenclature (Internaional Nomenclature of Cosmetic Ingredients), with abbreviations²⁾

benzylidene camphor sulfonic acid (INCI)
diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate (INCI)
menthyl anthranilate
isoamyl-p-methoxycinnamate (INCI)
ethylhexyl salicylate (INCI)
butyl methoxydibenzoylmethane (INCI), BMDM
homosalate (INCI), HMS
benzophenone-3 (INCI), Bp-3
4-methylbenzylidene camphor (INCI), 4-MBC
3-benzylidene camphor (INCI), 3-BC
octocrylene (INCI), OC
ethylhexyl dimethyl PABA (INCI), OD-PABA
ethylhexyl methoxycinnamate (INCI), EHMC/OMC

¹⁾ EDC: endocrine disrupting chemicals are substances capable of interfering with one or different hormones at receptor sites, or with synthesis or metabolism of hormones, producing functional errors that may lead to serious malfunctioning and diseases. Highest sensitivities are known for periods of organism and organ development, when hormones direct developmental processes.

²⁾ with the exception of menthyl anthranilate, all UV filters on the list are registered in Switzerland: VKos 2015 - regulation of the EDI (Federal Department of the Interior) on cosmetics. (VKos) from 23. November 2005 (state: 1. October 2015).

References